一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

瑞典临床审计深入研究组的 van Zeijl 近期对指甲癌的（原先）常规病患展开了系统设计研究成果，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于指甲癌，其发病赴援仍逐年激增，现今 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年活过赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年活过赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，动手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都没法颇很高活过赴援，必须借助常规病患手段。

系统设计靶向病患和病原体疗法已被推测有效，人类学家检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除指甲癌的系统设计性 II/III 期动物模标准型，以审计（原先）常规病患对长期性指甲癌的。

常规病患

常规病患的动物模标准型主要以外都在移往黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年活过赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，大多动物模标准型针对长期性 II 期病人或 IV 期病人。病患方法仅限于治疗、病原体病患、趋转化成因子、接种、抑止 CTLA-4 变异、抑止 PD-1 变异、BRAF 和 MEK 抗HIV（请见绘出 1）。

绘出 1 指甲癌系统设计病患的发展

1． 治疗

尽管反不宜赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病指甲癌的标准病患可行性，中都位活过为 5.6～11 同月。由于既往深入研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 病原体病患

病原体疗法是通过介导病人病原体系统设计、增强病原体不宜答来对抑止白血病，不宜用发展前景极佳。由于指甲癌是病原体原性旗鼓相当的白血病之一，近数十年该领域深入研究广泛不宜用， 1995 年趋转化成因子 a（IFNa）被首肯使用常规病患，2011 年开始病原体检查点抗HIV逐渐兴起，这些病原体疗法有更加很高的反不宜赴援、更加长的生活过（PFS）和总活过（OS）。

1) 趋转化成因子

IFNa 病患中后期指甲癌的缺点未曾得不到推测，FDA 首肯 IFNa 使用常规病患是基于 1995 美国西部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验推断很高口服 IFNa 并不需要延长无复时有发活过（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对大得多（n = 280）且深入研究推断口服致癌性很强。之前的 RCTs 和其他深入研究都未能推测 IFNa 能延长远期无移往活过（DMFS）和 OS。

该口服长期存在争议的另一个原因就是其不堪重负的致癌性发挥作用不堪重负降低了病人的活过密度。将来深入研究不宜致力于辨别给与于 IFN 病患的亚组人群，以避免无受益人群接受故意的病患。现今推断出PET（IFN-a-2b）看来能延长 IIb/III-N1 期和溃疡标准型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正试图展开或完毕的长期性指甲癌常规病患的 III 期动物模标准型

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b折衷判读性深入研究三站OS, RFS, QoL, 致癌性长时长R完毕时长20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹唑

折衷1年很高口服拆分IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌性

长时长

C

完毕时长

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹唑

折衷

抑止抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 致癌性

长时长

F

完毕时长

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母唑

折衷

1 年很高口服拆分 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌性

长时长

R

完毕时长

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

执行

1 年帕母唑

折衷

抑止抑郁药

三站

OS, RFS

长时长

R

完毕时长

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹唑和抑止抑郁药比如说纳武唑

折衷

1 年纳武唑和抑止抑郁药比如说伊匹唑

三站

OS, RFS

长时长

C

完毕时长

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

折衷

抑止抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 实用性

长时长

C

完毕时长

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

执行

1 年曾达纳沙尼或曲美替尼

折衷

抑止抑郁药

三站

OS, RFS, 实用性

长时长

C

完毕时长

2018

除此以外

R-招募，C-关停，F-完毕，PEG-PET转化成，IFN-趋转化成因子，

OS-总活过，RFS-无复时有发活过，QoL-活过病患

2) 接种

指甲癌接种可诱导持续性的病原体反不宜以阻止移往。指甲癌细胞核表曾达多种有所不同的系统设计性抑止原，最单纯的接种是能包含所有系统设计性抑止原供抑止原递呈细胞核（APC）辨别并诱导充分的病原体不宜答。早期抑止原异质性和诱导的病原体抑制相对占优势，此时接种有可能更加好地发挥发挥作用。

借助于暂时性细胞核诱发的接种是值得注意的空生患，但混合物这些接种足足很长，这给同种当是接种的不宜用留下了空间。既往动物模标准型推断现今的同种当是接种的不济，有些甚至有可能毒害，而暂时性接种发展前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等借助于暂时性树突锥状细胞核（DC）病患 III/IV 期术后病人，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 病人生活过且超过 50% 的病人活过。

3) 抑止 CTLA-4 变异

细胞核致癌性 T 细胞核系统设计性抑止原 4（CTLA-4）是病原体检查点酶抗HIV，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 细胞核机制，进而削弱病人自身的病原体反不宜。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞核激活和游离。临床医师需要举动伊匹唑的副发挥作用，最常见的缺失反不宜仅限于咳嗽、胃炎、肾脏系统设计副反不宜（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏重排和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上推断伊匹唑显著增加 III-IV 期病人中都位 OS，28.5% 的病人疟疾得不到了控制。因此欧洲保健食品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹唑使用 III 和 IV 期不可切除指甲癌病人的病患。现今有数项动物模标准型仍在展开，以深入研究有所不同口服伊匹唑针对有所不同分段病人的。

4) 抑止 PD-1 变异

程序性死亡细胞核内-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑制酶。正常有组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并不需要抑制过度的病原体不宜答，维系病原体耐受。指甲癌细胞核表曾达 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞核激活和游离，抑止 PD-1 变异并不需要阻断这一发挥作用。

相比伊匹唑，抑止 PD-1 变异的副发挥作用较少时有发生但致癌性相当，主要的副发挥作用仅限于咳嗽、胃炎、肝炎甚至肝衰竭、肾脏疟疾、流行性感冒、肾机制减退以及过敏重排、瘙痒症等指甲致癌性反不宜。

2015 年 EMA 首肯抑止 PD-1 变异纳武唑和帕母唑使用病患不可切除的 IIIc 和 IV 期指甲癌，同月 FDA 首肯倡议不宜用纳武唑和伊匹唑病患中后期指甲癌。深入研究推测纳武唑显著增加 BRAF 野生标准型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统设计性动物模标准型比较抑止 PD-1 变异与抑止 CTLA-4 变异或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 变异使用可切除中后期指甲癌病人的，现今试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 抗HIV

共约 50% 的指甲癌病人长期存在 BRAF 变异，变异与日照时长有关。介导的选择性激酶 BRAF 通过介导丝裂原激活细胞核内激酶（MAPK）移动式在细胞核游离中都发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸激酶。

深入研究推断 BRAF 抗HIV威罗菲尼和曾达纳沙尼并不需要诱导 III-IV 期 BRAF 变异的病人诱发极端的不宜答，但 6～8 同月后病人都会出现抗药性和疟疾重大突破，这种抗药性大多是由于 BRAF 再介导或 MEK 变异（请见绘出 2）。

倡议不宜用 BRAF 抗HIV和 MEK 抗HIV并不需要延长 PFS 和 OS，增加反不宜赴援。常见的口服副反不宜仅限于关节痛、劳累、水肿、头痛和咳嗽，BRAF 抗HIV还能诱导容损害，如过敏重排、光敏、过度角转化成，甚至指甲。

绘出 2 BRAF 抗HIV时有发生抗药性的分析方法

原先常规病患

原先常规病患不仅能增加对等的增重，还能增加动手术切除赴援和发散控制赴援，其并不需要通过监测反不宜和术后病理展开审计，对原先常规病患不不宜答的病人可以替换成更加适宜的执行。长期性指甲癌的原先常规病患还处在早期过渡期，以病原体病患居多，仅限于趋转化成因子、抑止 CTLA-4 变异、抑止 PD-1 变异、BRAF 和 MEK 抗HIV、T-VEC，系统设计性动物模标准型仍在展开中都。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被首肯使用病患中后期指甲癌。T-VEC 并不需要在细胞核中都拷贝并刺激这些细胞核诱发粒细胞核-吞噬细胞核小山刺激因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）常规病患在中后期指甲癌的极佳引起了广泛不宜用的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模标准型的测试结果，鉴于前期试验判读到的缺失惨案不堪重负影响病人孤独密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视活过密度的审计。

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编辑： 汪宇慧